Предменструальный синдром (ПМС) и предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) являются распространенными расстройствами лютеиновой фазы менструального цикла и характеризуются умеренными или тяжелыми физическими, эмоциональными или поведенческими симптомами, ухудшающими повседневность многих женщин. В воображении пациентов предменструальный синдром – это результат «плохой работы» гормонов, их избытка или нарушения баланса. Но развитие этого состояния, его причины достаточно сложны и могут изменяться даже на протяжении жизни у женщин и колебания в тяжести проявлений.
Ключевыми факторами развития предменструального синдрома являются яичниковые стероидные соединения (эстрадиол и прогестерон), изменение их количества, колебания в течение цикла. Даже в названии предменструальный заложена ссылка на зависимость от цикла и работы яичника. Только ли наличие этих веществ в крови достаточно для возникновения симптомов? Конечно, нет. На сегодняшний день господствует теория измененной чувствительности ГАМКергической (запускаемой нейромедиатором ГАМК-гаммааминомасляной кислотой) центральной тормозящей системы к алопрегнанолону, нейростероиду, который образуется из прогестерона, производимого после овуляции. Кроме того, развитие этого состояния связано с пониженной доступностью серотонина. В течение жизни женщины, через многие события, такие как беременность, рождение ребенка и кормление грудью, прерывание беременности идет активация определенных генетических путей. То есть если мы наследуем от родителей тип роговки, это как унаследовать цвет волос. Но блондины в детстве не всегда остаются светловолосыми и можно увидеть, что во взрослом возрасте цвет волос темнеет. Так и нейромедиаторные системы реагирования в мозге могут изменяться в течение жизни. Это приводит к сложным взаимосвязям между выработкой гормонов и их восприятием тканями и органами. Неврологическая реакция на стресс – так можно охарактеризовать переменструальный синдром.
Таким образом, новые терапевтические подходы к ПМС/ПМДР включают притормаживание рецепторов прогестерона в мозге, снижение превращения прогестерона в его производное -алопрегнанолон с помощью препаратов, блокирующих превращение в алопрегненалон и возможную модуляцию действия алопрегнанолон на ГАМКергическую систему мозга с помощью.
Как установить диагноз?
Предменструальный синдром (ПМС) является распространенным расстройством у женщин репродуктивного возраста и характеризуется как минимум одним физическим, эмоциональным или поведенческим симптомом, который появляется в лютеиновой фазе менструального цикла и исчезает вскоре после начала менструации. Спектр симптомов широк и наиболее распространены:
- Повышение чувствительности
- Вздутие живота
- Головная боль
- Перепады настроения
- Депрессия
- Тревога, гнев и раздражительность
Подобные симптомы должны быть регулярными, чтобы установить диагноз (по крайней мере два цикла подряд). Самая тяжелая форма ПМС определяется как предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), которое характеризуется преимущественно эмоциональными (в виде выраженного возбуждения) симптомами, не вызванными другим психическим состоянием. Диагноз ПМДР требует наличия по крайней мере одного симптома:
- Выраженная аффективная лабильность
- Раздражительность
- Депрессивное настроение
- Тревожность или напряжение
в группе по меньшей мере из пяти (включая потерю интереса, субъективные трудности с концентрацией, усталость, выраженную смену аппетита) с перееданием или тягой к пище, бессонницей или сонливостью, ощущением эмоциональной перенапряженности и физическими симптомами). Такие симптомы могут возникать во время лютеиновой фазы большинства менструальных циклов за предыдущий год. Кроме того, они должны быть связаны с значимым нарушением общественной жизни и негативно влиять на работу, обучение, общение.
Нейромедиаторы, гормоны и нейростероиды
Лечение первой линии
В настоящее время лечение первой линии ПМДР состоит из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС), таких как флуоксетин, пароксетин, сертралин и эсциталопрам. Серотонин является основным нейромедиатором, модулирующим настроение и поведение. Он играет фундаментальную роль в патофизиологии ПМС/ПМДР, поскольку женщины с этим заболеванием имеют атипичную серотонинергическую передачу, низкую плотность рецепторов транспортера серотонина, сниженный уровень серотонина в плазме в лютеиновой фазе и более высокую реакцию на серотонин в фазе. Кроме того, половые стероиды яичников, действуя на фермент моноаминооксидазы (МАО), ответственный за распад серотонина, влияют на доступность серотонина в мозге. Для достижения клинической эффективности в лечении депрессии и тревожных расстройств СИОС обычно требуется от 4 до 8 недель. Напротив, их действие на тяжелый ПМС/ПМДР быстро: от нескольких дней до максимум 4 недель от начала лечения. Таким образом, кроме непрерывного приема в течение всего менструального цикла, схемы СИЗОС могут быть периодическими, начиная примерно за 14 дней до ожидаемой менструации (т.е. во время лютеиновой фазы) или даже при появлении тяжелых симптомов ПМС/ПМДР и прекращая во время менструации. Кроме того, СИОЗС можно применять по полупрерывной схеме, состоящей из низкой дозы СИОЗС во время фолликулярной фазы и большей дозы СИОЗС во время лютеиновой фазы.
Альтернативой лечению может быть комбинированная гормональная контрацепция (КГК). Обоснованием ХГС является блокада овуляторного выброса половых стероидов, поскольку предменструальные симптомы не наблюдаются во время ановуляторных циклов и исчезают, когда женщины проходят лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) или перенесли удаление яичников с обеих сторон. Наиболее эффективным в комбинированных гормональных контрацептивах является комбинация прогестагена дроспиренона и этинилэстрадиола по схеме с более коротким интервалом без приема гормонов (4, а не 7 дней). Тем не менее, КОК может привести к побочным эффектам, включая ухудшение настроения, особенно у уязвимых женщин (т.е. тех, у кого в прошлом диагностированы расстройства настроения, тревоги или пищевого поведения). Кроме того, такие методы могут не подходить для женщин, планирующих беременность.
Прогестерон и селективный модулятор прогестерона.
Совокупные данные свидетельствуют о том, что колебания половых стероидов яичников (в частности прогестерона) являются ключевыми факторами ПМС/ПМДР, учитывая синхронность с постовуляторной фазой и восстановление симптомов во время лечения агонистами GnRH, когда вводят дополнительный прогестерон. Поскольку у женщин с ПМДР концентрация прогестерона в сыворотке крови подобна концентрации здоровых женщин, основным механизмом ПМДР считается повышенная чувствительность к колебаниям этого стероида. Прогестерон взаимодействует с химическими процессами центральной нервной системы (ЦНС), легко проходя через гематоэнцефалический барьер. Рецепторы прогестерона (PR) действительно широко распространены в зонах головного мозга: миндалевидном теле, гиппокампе, гипоталамусе и лобной коре. SPRM (селективные модуляторы прогестиновых рецепторов) второго поколения, уже используемого для экстренной контрацепции и лечения миомы матки – улипристала ацетат – был испытан как подходящий вариант в низких хронических дозах (5 мг/день) для облегчения симптомов у женщин с ПМДР. УПА считается перспективным препаратом в лечении ПМДР. Относясь к классу соединений, отвечающих целям прецизионной медицины, улипристал может быть альтернативным фармакологическим лечением, когда антидепрессанты не переносятся или малоэффективны.
Система гамма-аминомасляной кислоты и терапия
Исследования показывают, что центральное влияние прогестерона на настроение в большинстве своем является результатом его метаболита алопрегнанолона, нейроактивного стероида, который действует как сильный положительный модулятор рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в ЦНС и основным регулятором стресса, тревоги, концентрации внимания и судорог. Вовлечение ГАМК-эргической системы в патофизиологию ПМС/ПМДР недавно вызвало растущий интерес к поиску новых методов лечения, непосредственно сосредоточенных на предменструальных симптомах. В высоких концентрациях алопрегнанолон может вызвать седативный эффект путем активации рецептора ГАМК, но также может вызвать парадоксальные реакции с неблагоприятным настроением у чувствительных женщин. Пациенты с тяжелым ПМС/ПМДР имеют нормальный уровень алопрегнанолона в плазме, но некоторые доказательства свидетельствуют о сниженных концентрациях алопрегнанолона и его предшественника прогестерона и притупленный ответ на тест с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. цикла. Колебания алопрегнанолона вызывают изменения в структуре рецептора ГАМК-А, достаточные для определения поведения, подобного тревоге, у подверженных женщин. В свете этих выводов разработка новых методов лечения ПМДР пыталась стабилизировать передачу сигналов алопрегнанолону. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США недавно одобрило сам алопрегнанолон (брексанолон) для лечения послеродовой депрессии, расстройства, широко связанного с ПМС/ПМДР. Воздействие высоких уровней алопрегнанолона во время беременности имеет защитный и стабилизирующий настроение эффект, тогда как у восприимчивых женщин внезапное снижение алопрегнанолона после отслоения плаценты при рождении изменяет ГАМКергическую передачу сигналов
Генетика
Определенные генетические вариации могут вызвать развитие ПМДР. Первое положительное генетическое открытие датируется 2007 годом, когда была показана связь между ПМДР и вариантами рецептора эстрогена 1 (ESR1). Затем было установлено еще несколько внутриклеточных механизмов, приводящих к изменению чувствительности клеток к гормональным сигналам.
Воспаление
Возрастает интерес к определению того, способствует ли преувеличенный иммуноспалительный ответ ПМС/ПМДР. Эстрадиол и прогестерон обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, и их снижение в поздней лютеиновой фазе приводит к усилению окислительного стресса в эндометрии и синтезу провоспалительных простагландинов, цитокинов, хемокинов и матриксных металлопротеиназ. лики исследования уже связали хроническое воспаление с психиатрическими и соматическими расстройствами, которые имеют общие черты с тяжелым ПМС/ПМДР, включая депрессию, тревогу, мигрень и синдром хронической усталости. Таким образом, в последние годы многочисленные исследования исследовали возможную связь между периферическим воспалением и ПМС/ПМДД.
Было обнаружено, что периферические уровни провоспалительных интерлейкинов и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) повышены у женщин с ПМС. Уровни С-реактивного белка (СРБ), другого биомаркера воспаления были положительно связаны с тяжестью симптомов ПМС, особенно настроением, поведением и болевыми симптомами. но новые исследования подчеркивают отсутствие значительного повышения периферических уровней СРБ у женщин с ПМС. Кроме того, наблюдалось повышение уровня острого белка фазы гаптоглобина и комплемента C3 и C4 плазмы, хотя и не в диапазоне воспаления. Интересно, что кишечная микробиота изменяется в течение менструального цикла и в соответствии с тяжестью предменструальных симптомов.
Поскольку рецепторный канал ГАМК-А проницаем для хлорида, измененный гомеостаз нейронального хлорида является возможным фактором ГАМКергического ответа «наоборот» на алопрегнанолон, наблюдающийся у женщин с ПМС. Катионно-хлоридные котранспортеры контролируют внутриклеточный градиент хлорида через нейроны. Котранспортер Na-K-2Cl, опосредующий приток хлоридов, и изоформа 2 котранспортера K-Cl (KCC2), регулирующая отток хлоридов, являются наиболее в этом процессе важнейшими. В нормальной ЦНС взрослого человека доминирует направленный наружу насос KCC2, таким образом, поддерживая низкую внутриклеточную концентрацию хлорида. Таким образом, активация рецептора ГАМК-А запускает приток хлорида, вызывая гиперполяризационное ингибирование. Действительно, через каналы рецепторов ГАМК-А, управляемые лигандом, ГАМК оказывает общее гиперполяризующее действие и ингибиторную роль во взрослых нейронах. И наоборот, при неврологических состояниях, таких как судороги, нейропатическая боль или перифейное воспаление, микроглия и сенсорные волокна, выделяют BDNF, который связывается с рецепторами тирозинкиназы В (TrkB) на нейронах и вызывает снижение регуляции насоса KCC2119. Результатом является более высокая внутриклеточная концентрация хлорида, которая приводит к обратной полярности ГАМК-эргической нейротрансмиссии, в результате чего ГАМК становится возбуждающим вместо тормозящего фактора воздействия. Интересно, что эстрогены модулируют ГАМКергический тонус из-за воздействия на хлоридный гомеостаз. Более конкретно, эстрадиол усиливает активность NKCCl с последующим увеличением внутриклеточной концентрации хлорида. Поэтому ГАМК-А приводит к оттоку хлоридов, что приводит к деполяризации и гипервозбуждению121. Это согласуется с доказательствами того, что повышение уровня эстрадиола во время лютеиновой фазы менструального цикла провоцирует больше симптомов отрицательного настроения. Алопрегнанолон улучшает гипокампальный нейрогенез, пораженный хроническим стрессом. Согласно исследованию Girdler и др. острый стресс повышает уровень алопрегнанолона с ингибирующим эффектом у здоровых женщин, тогда как у женщин с ПМДР не наблюдается типичного всплеска алопрегнанолона. Кроме того, было показано, что хронический стресс изменяет состав субъединицы рецептора ГАМК-А и чувствительность к модуляторам. Действительно, женщины с ПМДР воспринимали ежедневные события как более стрессовые и реагировали на стрессоры более сильным возбуждением негативных чувств по сравнению с контрольной группой, тогда как замедленная и притупленная функция HPA наблюдалась, как и в других состояниях, связанных со стрессом.
Что-нибудь еще?
В последние годы растет количество исследований, направленных на дальнейшее изучение сопутствующих заболеваний тяжелого ПМС/ПМДР, и подтверждена сильная связь с психиатрическими расстройствами. Женщины с тяжелым ПМС/ПМДР имеют более высокий риск развития послеродовой депрессии и суицидальных переживаний, а также чаще демонстрируют генерализованное тревожное расстройство, биполярное расстройство, расстройства пищевого поведения, зависимости (употребление никотина или алкоголя) и плохое качество сна. Влияние травматических событий, физическое и эмоциональное насилие в детстве и посттравматическое стрессовое расстройство также коррелируют с ПМС.
