Чи можу я успадкувати рак?

Як це може працювати?

Спадкові жіночі синдроми, спричинені спадковими мутаціями, призводять до підвищеного ризику розвитку гінекологічних ракових захворювань протягом життя уражених носіїв мутації. Мутації (перетворення та змінення роботи генів (інформації, що успадковується) призводять до уповільнення синтезу білка або відсутності важливої роботи імунітету в клітині. Це веде до різкого збільшення частоти виникнення ракових клітин та прогресу захворювання навіть у досить молодому віці.

Мутації генів BRCA 1 та 2, синдром Лінча та мутації при рідкісних спадкових синдромах збільшують цей ризик і вимагають більш ефективного ведення цих пацієнток на основі іншого алгоритму спостереження та профілактичної хірургії.

Пацієнткам потрібне консультування щодо хірургічного втручання, що знижує ризик (так звана Risk Reduce Surgery) та часу, необхідного для його проведення, враховуючи несприятливі наслідки пременопаузальної хірургії та гормональний вплив на якість життя, щільність кісток, сексуальну активність, а також кардіологічні та судинні захворювання. Сальпінгоофоректомія (видалення яєчників та маткових труб),що знижує ризик є золотим стандартом для пацієнток з мутацією BRCA. Відкритим питанням залишається ризик раку ендометрію у пацієнток з мутацією BRCA1/2 для обґрунтування профілактичного видалення матки під час хірургічних процедур.

У пацієнтів високого ризику спадкового раку профілактична хірургія призводить до зниження ризику раку яєчників та молочної залози на 90–95% у жінок, які є носіями мутацій.

Патогенні варіанти генів, зазвичай пов’язані з регуляцією клітинної реплікації та репарацією дволанцюгових розривів ДНК (умовно це гени «ремонтники», що слідкують, щоб клітина не ламалася), часто поєднуються зі спадковими раками.

Мутації BRCA та синдром Лінча є найпоширенішими спадковими захворюваннями, пов’язаними з раком. Синдром BRCA1/2 передбачає підвищений ризик, вищий, ніж у середньостатистичних жінок та чоловіків, для раку молочної залози, у жінок — раку яєчників (включаючи рак маткових труб та первинний рак очеревини), а також раку передміхурової залози та підшлункової залози.

Синдром Лінча — це аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується мутаціями гена репарації невідповідностей ДНК (MMR), які призводять до розвитку колоректального та ендометріального раку у людей однієї родини. Умовно: ген репарації прописує, що пошкоджену ДНК (спадкову інформацію по роботі клітини) треба відремонтувати або запустити цикл руйнування клітини, що пошкоджена). Носії мутації мають копію гену, який не виконує свою роботу, тож пошкоджені клітини мають змогу продовжувати існування далі, це призводить до накопичення похибок та різкого збільшення кількості пухлинних зародків.

Генетичне консультування. Виявлення жінок зі спадковим ризиком гінекологічного раку дає можливість ефективно діагностувати ризик заздалегідь та запобігати раку у пацієнтів та їхніх кровних родичів.

Часто пацієнти ставлять питання: «А якщо я буду часто відвідувати лікаря або проходити обстеження, чи це допоможе?» Так, це допомагає, але частота виникнення пухлин настільки збільшується, що ви просто не встигаєте стільки обстежуватися. Потрібне генетичне консультування, і корисною інформацією є дані про випадки раку в сім’ї.

Термін «зниження ризику» зазвичай використовується замість «профілактичного», оскільки він враховує, що не всі злоякісні новоутворення можна запобігти. Дійсно, видалення яєчників не може запобігти первинному раку очеревини у жінок з мутацією BRCA1/2 (який теж зустрічається у пацієнтів). Подібний підхід вимагає прийняття складних рішень. Типи хірургічних втручань, що знижують ризик, залежать від профілю ризику жінки. Рішення слід приймати відповідно до рівня ризику жінки, що залежить від віку, враховуючи її бажання вагітніти та готовність приймати замісну гормональну терапію. Треба усвідомлювати, що хірургія несе втрату можливості вагітніти та хірургічну менопаузу у молодших жінок. Крім того, слід враховувати ризик переломів кісток, якість життя. Однак невідповідне відтермінування операції збільшує ризик розвитку гінекологічних злоякісних новоутворень.

Тепер давайте трохи подивимось на механізм. Як виникає пухлина?

Гени-супресори пухлин BRCA1 та BRCA2 відіграють певну роль у гомологічній рекомбінаційній репарації (HRR) дволанцюгових розривів ДНК. Складно? Авжеж. Пошкодження ДНК виникають у клітинах як постійний процес. Клітину можна або ремонтувати, або вона загине (самостійно або під впливом зовнішніх чинників). Спеціальний фермент-білок і є той самий ремонтник, що працює над цим. Уявіть, що мутантний ген випускає на роботу не спеціаліста-ремонтника, а булочника або офісного працівника. Робота не зроблена, клітина залишається пошкодженою та має змогу розділитися і передати свою похибку нащадкам далі. А якщо похибка критична? Збій у цьому механізмі призводить до серйозного підвищення ризику виникнення ракових клітин.

У загальній популяції рівень носійства мутацій BRCA1/2 оцінюється в 1:500–1:800. Тобто кожна людина з 500–600 має ту або іншу форму мутації. Деякі етнічні групи населення демонструють вищий ризик, наприклад, єврейська громада ашкеназі, де мутації BRCA1/2 зустрічаються у 1 з 40 осіб.

Дослідження, в якому вивчалися жінки з діагнозом раку яєчників та його зв’язок із сімейними випадками раку, показало, що:

Ймовірність носійства мутації BRCA у пацієнток з раком без сімейного анамнезу становить 14%.
У пацієнток, у яких хоча б один родич хворіє на рак яєчників, цей показник становить 45%.
Якщо в інших членів сім’ї розвинувся рак молочної залози, то 47%.
Якщо в сім’ї діагностовано рак молочної залози та яєчників, ймовірність носійства гермінативних мутацій BRCA1 або 2 становить 60%.

Жінки з патогенною мутацією BRCA1 мають 55–72% ризик розвитку раку молочної залози протягом життя, який зазвичай має ранній початок і потрійний негативний підтип, з більш агресивним перебігом та гіршим прогнозом. Для мутацій BRCA2 ризик розвитку раку молочної залози протягом життя становить 45–69%. Тобто це означає, що приблизно 2 з 3 жінок до кінця життя стикнуться з проблемою ризику раку молочної залози.

Синдром, асоційований з BRCA, характеризується більш раннім початком, ніж спорадичний рак яєчників, із середнім віком 51 рік. Тобто жінки хворіють у більш молодому віці. Ризик розвитку раку яєчників протягом життя становить 39–44% для жінок з мутацією BRCA1 та до 11–17% для жінок з мутацією BRCA2.

Оскільки фаллопієві труби та ендометрій (внутрішній шар матки) мають спільні парамезонефральні (мюллерові) протоки як ембріологічний попередник (клітини, що дали розвиток цим тканинам та частинам матки), є думка, що ендометрій може бути схильним до виникнення такого ж типу раку. Однак незрозуміло, чи мутації BRCA1 та BRCA2 також забезпечують підвищений ризик розвитку раку ендометрію протягом життя. У літературі дані суперечливі, і такий ризик підвищений для інших пухлин ендометрію (серозні раки). Серозний/серозноподібний підтип становить лише близько 10% пацієнтів з раком ендометрію, але є більш агресивним.

Синдром Лінча

Синдром Лінча є домінантним типом успадкування (достатньо одного з батьків-носія), зумовленим патогенними варіантами зародкової лінії в генах репарації невідповідностей ДНК (MMR або mismatch repair). Назви генів: MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2.

Синдром Лінча викликає схильність до раку, яка визначається раннім виникненням колоректального раку (КРР) та підвищеним ризиком. Рак товстого кишківника є найчастішим. Пацієнти з раком кишківника мають підвищений ризик і раку ендометрію.

Епітеліальні пухлини, що пов’язані з варіантами цього MMR механізму, зазвичай діагностуються у молодших осіб порівняно із загальною популяцією.

Носії різних варіантів MMR демонструють різні закономірності ризику раку та виживання:

Приблизно 50–80% довічний ризик колоректального раку для обох статей.
Також близько 50% довічний ризик раку матки у жінок.
Також описано вищий ризик інших видів раку, включаючи рак яєчників, тонкого кишківника, мозку, шкіри та сечовивідних шляхів.
Немає значного підвищення ризику раку молочної залози при синдромі Лінча.
Дослідження на синдром Лінча рекомендується у всіх пацієнтів з раком ендометрію, оцінюючи імуногістохімічні дані на білки MMR.

Манчестерська консенсусна група рекомендує жінкам з ризиком синдрому Лінча, які не хворіли на гінекологічний рак, проходити щорічний огляд з 25 років у відповідного лікаря для обговорення симптомів, що вказують на наявність раку ендометрію та яєчників, коли виникає потреба в контрацепції та забезпеченні фертильності.

Мутація HRD

Окремої уваги заслуговує статус гомологічної рекомбінації, який може надати інформацію про пацієнтів без мутації BRCA1/2. Гомологічна рекомбінаційна репарація (HRR) — це шлях відновлення ДНК (спадкової інформації в клітині), який діє на дволанцюгові розриви ДНК та міжланцюгові зшивки (нагадую, що ДНК виглядає як гнучка мотузкова сходинка з поєднанням у вигляді зв’язків між нуклеотидами але іноді схлодинка може заплутуватися між собою).

Дефіцит шляху HRR (дефіцит гомологічної рекомбінації (HRD)) — це нездатність клітини ефективно відновлювати дволанцюгові розриви ДНК за допомогою шляху гомологічної рекомбінаційної репарації (HRR). Він був пов’язаний з кількома типами пухлин, включаючи рак молочної залози, яєчників, передміхурової залози та підшлункової залози. Пухлини, які не є HRD, називаються гомологічними рекомбінаційно здатними (HRP).

Тестування на дефіцитний шлях HRR проводиться шляхом генетичного дослідження на наявність геномних аномалій. Кілька досліджень раку молочної залози та яєчників виявили геномні ознаки нестабільності, пов’язані з мутацією HRD.

Пухлини з генами втрати функції в цьому шляху можуть підвищувати чутливість до інгібіторів PARP та хіміотерапії на основі платини. Тестування RAD51 показало високу відповідність з мутацією sBRCA та геномною HRD. Його слід враховувати при прийнятті клінічних рішень при призначенні хіміотерапії.

Інші генетичні синдроми

Синдром Коудена, або синдром гамартоми пухлини PTEN, є аутосомно-домінантною мутацією в гені PTEN. Цей ген бере участь у клітинних сигнальних шляхах для розмноження та виживання клітин. При цьому синдромі існує ризик розвитку пухлин у різних органах, включаючи ендометрій, молочну залозу, щитовидну залозу, товсту кишку та меланому. Рак ендометрію зустрічається у 21–28% жінок з синдромом Коудена і може розвиватися у дуже молодих пацієнтів.
Варіанти зародкової лінії POLD1 та POLE, реплікація ДНК та корекційні полімерази були ідентифіковані як спадкова схильність до колоректального раку та схильність до раку ендометрію. Однак жодне дослідження досі не кількісно визначило ризик раку ендометрію.
Поліпоз, асоційований з MUTYH, є аутосомно-рецесивною схильністю до аденоматозного поліпозу та колоректального раку. Пацієнти мають вищий ризик колоректального раку (близько 75%) та мають подвійний підвищений ризик розвитку раку ендометрію.
Мутація гена NTLH1 схильна до розвитку аденоматозного поліпозу та колоректального раку.

Як проходить тестування та подальші дії

Скринінг та гінекологічний нагляд у сім’ях зі спадковими синдромами

Рак у жінок з ГС здебільшого діагностується у молодшому віці порівняно з пацієнтами взагалом. Фактично, до них не можна застосовувати звичайні скринінгові діагностичні дослідження, а потрібен інший алгоритм дій.

Багато пацієнтів хочуть універсальний аналіз або КТ ВСЬОГО. Це і недоцільно, і незрозуміло, що і де чекати.

Отже, треба визначитись із зоною ризику.

Найчастішими пухлинами у носіїв патогенних варіантів BRCA є рак молочної залози та рак яєчників у жінок, а також рак передміхурової залози у чоловіків. Міжнародні рекомендації рекомендують регулярний скринінг на ці види раку. У цих пацієнток, починаючи з 25 років, рекомендується:

Скринінг раку молочної залози з обстеженням молочних залоз.
Жінкам віком 25–29 років рекомендується щорічне МРТ.
Пацієнткам старше 30 років – мамографія.
Для скринінгу раку яєчників, починаючи з 30 років, рекомендується трансвагінальне ультразвукове дослідження та аналіз крові на CA125.
У чоловіків – дослідження на PSA.

Для тих пацієнток, хто не обрав хірургічне зниження ризику, розглядають УЗД та сироватковий CA-125 як механізм догляду з 30–35 років. Як часто? Немає прямої залежності від частоти досліджень до першої реєстрації пухлини, але не рідше ніж 1 раз на рік.

При раку ендометрію слід розглянути можливість скринінгу на генетичні мутації, особливо для пацієнтів віком менше 50 років. Якщо у цих пацієнток є синдром Лінча, вони мають вищий ризик розвитку раку ендометрію протягом життя приблизно у 2 з 3 пацієнтів. Тому рекомендуються ретельні дослідження та обговорення стратегій зниження ризику.

Крім того, родичі пацієнток можуть мати синдром Лінча. Пацієнткам та членам їхніх сімей із синдромом Лінча, але без раку ендометрію, рекомендується щорічна біопсія ендометрію для оцінки наявності раку.

Рак кишківника вважається «вартовим» раком у жінок із синдромом Лінча, оскільки він передує іншим пухлинам і дозволяє розпізнати інших членів сім’ї з мутаціями в генах MMR.

Перший крок:

Коли при видаленні отримують тканину або видаляють пухлину, то гістологічне дослідження має обов’язково включати в себе імуногістохімічне (ІГХ) фарбування на білки MMR (MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2).

Другий крок:

Якщо імуногістохімія виявляє дефіцит MMR, для оцінки спадкової схильності у пацієнтів проводять тест на дослідження геному — секвенування наступного покоління (NGS) та тестування генетичної лінії. Ця стратегія ефективно ідентифікує носіїв мутацій.

Третій крок:

У пацієнтів з синдромом Коудена та іншими синдромами діагноз через низьку поширеність ставиться також через оцінку сімейної історії та генетичне консультування.

Профілактична хірургія

Ефективність хірургічного підходу у пацієнтів доведена.

Гістеректомію та двобічне видалення яєчників та труб у пацієнток груп ризику бажано планувати після пологів та у віці до 40 років. Хірург має обговорити з пацієнткою всі переваги та недоліки профілактичної хірургії та підняти питання, що після профілактичного видалення можна виявити початкову форму раку. Дійсно, жінки не мають симптомів до профілактичної операції, але прихована неоплазія може бути виявлена в цій групі високого ризику.

Лапароскопічний підхід пов’язаний з меншим післяопераційним болем, швидшим відновленням та покращенням якості життя, що робить його кращим підходом у неускладнених випадках. Хірургічна менопауза настає після видалення яєчників, що знижує ризик у жінок у пременопаузі. Це пов’язано з вазомоторними симптомами, сухістю та атрофією урогенітальної системи, зниженням сексуальної функції, емоційною лабільністю, а також підвищеним ризиком остеопорозу, серцево-судинних захворювань та колоректального раку. Таким чином, для запобігання цим наслідкам наполегливо рекомендується призначення замісної гормональної терапії (ЗГТ) лише естрогенами щонайменше до віку природної менопаузи (~51 рік).

У багатьох наукових скринінгових дослідженнях отримано позитивні результати з точки зору виживання серед носіїв патогенного варіанту BRCA1/2 у жінок з раком яєчників, ніж у пацієнток без нього. Більше того, результати виживання, здається, є найсприятливішими для носіїв патогенного варіанту BRCA2. Крім того, мутації BRCA2 були пов’язані зі значно кращими показниками відповіді (порівняно з неносіями або носіями мутації BRCA1) на хіміотерапію першої лінії. І навпаки, варіант з мутацією BRCA1 не призвів до кращого прогнозу або вищої відповіді на хіміотерапію.

Чи прооперувалися і все? Чи необхідні подальші обстеження?

У випадку жінок з патогенним варіантом BRCA1/2, які пройшли хірургічне втручання, є ще остаточний ризик у 4–9% прихованих гінекологічних злоякісних новоутворень.

Треба обов’язково розглядати варіант видалення маткових труб. Тубарна внутрішньоепітеліальна карцинома (TIC) вважається раннім попередником серозного раку яєчників. У випадку пацієнток з патогенним варіантом BRCA1 або BRCA2 ризик TIC (з іншими ураженнями або без них) становив близько 5–8% випадків у жінок, які пройшли вже хірургію з видалення раку яєчників.

У випадку ранніх стадій раку у жінок з патогенним варіантом BRCA1/2, переважним місцем виникнення захворювання є фімбрії — кінець маткової труби. Для виявлення потенційних прихованих уражень слід видалити як яєчники, так і маткові труби та ретельно їх досліджувати в гістологічному препараті. Крім того, міжнародні рекомендації пропонують додати хірургічні процедури, такі як лапароскопічне дослідження всіх перитонеальних ділянок та промивання малого таза, для виявлення інших місць прихованого метастазування. Практично під час лапароскопії ВСІ ділянки дослідити майже неможливо, але можна розглядати біопсію очеревини підозрілих місць або змиви та взяття біопсії спонтанних ділянок.

Діагноз прихованого захворювання частіше зустрічається у пацієнток з мутацією BRCA1, ніж у носіїв BRCA2 (4,2% проти 0,6% відповідно). Жінки з мутаціями BRCA1 частіше розвивають злоякісну патологію в молодшому віці, тому можна очікувати збільшення кількості прихованих раків під час такої хірургії.

Хоча профілактична хірургія є золотим стандартом профілактичного лікування для жінок з мутацією BRCA, користь від супутнього видалення і матки залишається суперечливою. Потрібно обов’язково враховувати інші види ризику (прийом препаратів), вік пацієнтки та наявність вагітностей у жінки або плани завагітніти в майбутньому (так, це можливо за допомогою репродуктивних технологій).

У носіїв мутації BRCA1 відтермінування профілактичної хірургії понад 40 років пов’язане з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози або раку маткових труб. Вік початку захворювання у носіїв мутації BRCA2 пізніший, а пенетрантність нижча, ніж у носіїв BRCA1, тому операцію можна відкласти до 40 років. Якщо мутаційний статус жінки невідомий до профілактичної операції, пацієнтці слід запропонувати генетичне консультування та тестування. Якщо це неможливо, то рішення про час проведення необхідно приймати з урахуванням сімейного анамнезу (коли, як приклад, був найраніше виявлений епізод раку в сім’ї).

Пацієнти з синдромом Коудена та Лінча можуть відкладати хірургічні процедури до сорока років через середній вік початку раку яєчників та нижчу зустрічаність раку яєчників при синдромі Лінча.