Передменструальний синдром (ПМС) і передменструальний дисфоричний розлад (ПМДР) є поширеними розладами лютеїнової фази менструального циклу і характеризуються помірними або важкими фізичними, емоційними або поведінковими симптомами, які погіршують повсякденність дуже багатьох жінок. В уяві пацієнтів передменструальний синдром – це результат «поганої роботи» гормонів, їх надлишку або порушенню балансу. Але розвиток цього стану, його причини досить складні та можуть змінюватися навіть впродовж життя у жінок та мати коливання у тяжкості проявів.
Ключовими чинниками розвитку передменструального синдрому є яєчникові стероїдні сполуки (естрадіол і прогестерон), зміна їх кількості, коливання впродовж циклу. Навіть у назві «передменструальний» закладено посилання на залежність від циклу та роботи яєчника. Чи тільки наявність цих речовин в крові є достатньою для виникнення симптомів? Звісно, що ні. Насьогодні панує теорія зміненої чутливості ГАМКергічної (той, що запускається нейромедіатором ГАМК-гаммааміномасляною кислотою) центральної гальмуючої системи до алопрегнанолону, нейростероїду, який утворюється з прогестерону, що виробляється після овуляції. Крім того, розвиток цього стану пов’язаний зі зниженою доступністю серотоніну. Впродовж життя жінки, крізь багато подій, таких як вагітність, народження дитини та годування груддю, переривання вагітності йде активація певних генетичних шляхів. Тобто якщо ми успадковуємо від батьків тип рагування, це як успадкувати колір волосся. Але блондини в дитинстві не завжди залишаються світловолосими і можно побачити, що в дорослому віці колір волосся темнішає. Так і нейромедіаторні системи реагування в головному мозку можуть змінюватися протягом життя. Це приводить до складних взаємозв’язків між виробкою гормонів та їх сприйняттям тканинами та органами. Неврологічна реакція на стрес – так можно охарактерізувати переменструальний синдром.
Таким чином, нові терапевтичні підходи до ПМС/ПМДР включають пригальмування рецепторів прогестерону в мозку, зниження перетворення прогестерону на його похідне -алопрегнанолон за допомогою препаратів, що блокують перетворення до алопрегненалону та можливу модуляцію дії алопрегнанолону на ГАМКергічну систему мозку за допомогою сепранолону.
Як встановити діагноз?
Передменструальний синдром (ПМС) є поширеним розладом у жінок репродуктивного віку і характеризується принаймні одним фізичним, емоційним або поведінковим симптомом, який з’являється в лютеїновій фазі менструального циклу та зникає незабаром після початку менструації. Спектр симптомів широкий і найпоширенішими є:
- Підвищення чутливості
- Здуття живота
- Головний біль
- Перепади настрою
- Депресія
- Тривога, гнів і дратівливість
Подібні симптоми повинні бути регулярними, що встановити діагноз (принаймі два цикли поспіль). Найважча форма ПМС визначається як передменструальний дисфоричний розлад (ПМДР), який характеризується переважно емоційними (у вигляді вираженого збудження) симптомами, не спричиненими іншим психічним станом. Діагноз ПМДР вимагає наявності принаймні одного симптому:
- Виражена афективна лабільність
- Дратівливість
- Депресивний настрій
- Тривожність або напруга
у групі щонайменше з п’яти (включаючи втрату інтересу, суб’єктивні труднощі з концентрацією, втому, виражену зміну апетиту) з переїданням або тягою до їжі, безсонням або сонливістю, відчуттям емоційної перенапруженості та фізичними симптомами). Такі симптоми мають виникати під час лютеїнової фази більшості менструальних циклів за попередній рік. Крім того, вони повинні бути пов’язані з значущим порушенням суспільного життя і негативно впливати на роботу, навчання, спілкування
Нейромедіатори, гормони та нейростероїди
Лікування першої лінії
В даний час лікування першої лінії ПМДР складається з селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), таких як флуоксетин, пароксетин, сертралін і есциталопрам. Серотонін є основним нейромедіатором, який модулює настрій і поведінку. Він відіграє фундаментальну роль у патофізіології ПМС/ПМДР, оскільки жінки з цим захворюванням мають атипову серотонінергічну передачу, нижчу щільність рецепторів транспортера серотоніну, знижений рівень серотоніну в плазмі в лютеїновій фазі та вищу реакцію на серотонін у фолікулярній, а не в лютеїновій фазі. Крім того, статеві стероїди яєчників, діючи на фермент моноаміноксидазу (МАО), відповідальний за розпад серотоніну, впливають на доступність серотоніну в мозку. Для досягнення клінічної ефективності в лікуванні депресії та тривожних розладів СІЗЗС зазвичай потрібно від 4 до 8 тижнів. Навпаки, їхня дія на важкий ПМС/ПМДР є швидкою: від кількох днів до максимум 4 тижнів від початку лікування. Таким чином, окрім безперервного прийому протягом усього менструального циклу, схеми СІЗЗС можуть бути періодичними, починаючи приблизно за 14 днів до очікуваної менструації (тобто під час лютеїнової фази) або навіть при появі важких симптомів ПМС/ПМДР і припиняючи під час менструації. Крім того, СІЗЗС можна застосовувати за напівпереривчастою схемою, яка складається з низької дози СІЗЗС під час фолікулярної фази та більшої дози СІЗЗС під час лютеїнової фази.
Альтернативою лікуванню може бути комбінована гормональна контрацепція (КГК). Обґрунтуванням ХГС є блокада овуляторного викиду статевих стероїдів, оскільки передменструальні симптоми не спостерігаються під час ановуляторних циклів і зникають, коли жінки проходять лікування агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH) або перенесли видалення яєчників з обох сторін ю овариектомію. Найефективнішим в комбінованих гормональних контрацептивах є комбінація прогестагену дроспіренону та етинілестрадіолу за схемою з коротшим інтервалом без прийому гормонів (4, а не 7 днів). Тим не менш, КОК може призвести до побічних ефектів, включаючи погіршення настрою, особливо у вразливих жінок (тобто тих, у кого в минулому діагностовано розлади настрою, тривоги або харчової поведінки). Крім того такі методи можуть не підходити для жінок, що планують вагітність
Прогестерон і селективний модулятор рецепторів прогестерону
Сукупні дані свідчать про те, що коливання статевих стероїдів яєчників (зокрема, прогестерону) є ключовими факторами ПМС/ПМДР, враховуючи синхронність із постовуляторною фазою та відновлення симптомів під час лікування агоністами GnRH, коли вводять додатковий прогестерон. Оскільки у жінок з ПМДР концентрація прогестерону в сироватці крові подібна до концентрації здорових жінок, основним механізмом ПМДР вважається підвищена чутливість до коливань цього стероїду. Прогестерон взаємодіє з хімічними процесами центральної нервової системи (ЦНС), легко проходячи крізь гематоенцефалічний бар’єр. Рецептори прогестерону (PR) дійсно широко поширені в зонах головного мозку: мигдалеподібному тілі, гіпокампі, гіпоталамусі та лобовій корі. SPRM (селективні модулятори прогестинових рецепторів) другого покоління, який вже використовується для екстреної контрацепції та лікування міоми матки – уліпрістала ацетат – був випробуваний як відповідний варіант у низьких хронічних дозах (5 мг/день) для полегшення симптомів у жінок з ПМДР. УПА наразі вважається перспективним препаратом у лікуванні ПМДР. Належачи до класу сполук, які відповідають цілям прецизійної медицини, уліпрістал може бути альтернативним фармакологічним лікуванням, коли антидепресанти не переносяться або є малоефективними
Система гамма-аміномасляної кислоти та терапія
Дослідження показують, що центральний вплив прогестерону на настрій здебільшого є результатом його метаболіту алопрегнанолону, нейроактивного стероїду, який діє як сильний позитивний модулятор рецептора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). ГАМК є основним гальмівним нейромедіатором у ЦНС і основним регулятором стресу, тривоги, концентрації уваги та судом. Залучення ГАМК-ергічної системи до патофізіології ПМС/ПМДР нещодавно викликало зростаючий інтерес до пошуку нових методів лікування, безпосередньо зосереджених на передменструальних симптомах. У високих концентраціях алопрегнанолон може викликати седативний ефект шляхом активації рецептора ГАМК, але він також може викликати парадоксальні реакції з несприятливим настроєм у чутливих жінок. Пацієнти з важким ПМС/ПМДР мають нормальний рівень алопрегнанолону в плазмі, але деякі докази свідчать про знижені концентрації алопрегнанолону та його попередника прогестерону та притуплену відповідь на тест з агоністами гонадотропін-рілізінг-гормону (сполук, що припиняють менструальний цикл) під час лютеїнової фази менструального циклу. Коливання алопрегнанолону викликають зміни в структурі рецептора ГАМК-А, достатні для визначення поведінки, подібної до тривоги, у схильних жінок. У світлі цих висновків розробка нових методів лікування ПМДР намагалася стабілізувати передачу сигналів алопрегнанолону. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США нещодавно схвалило сам алопрегнанолон (брексанолон) для лікування післяпологової депресії, розладу, широко пов’язаного з ПМС/ПМДР. Вплив високих рівнів алопрегнанолону під час вагітності має захисний і стабілізуючий настрій ефект, тоді як у сприйнятливих жінок раптове зниження алопрегнанолону після відшарування плаценти при народженні змінює ГАМКергічну передачу сигналів.
Генетика
Певні генетичні варіації можуть спричиняти розвиток ПМДР. Перше позитивне генетичне відкриття датується 2007 роком, коли було продемонстровано зв’язок між ПМДР та варіантами рецептора естрогену 1 (ESR1). Потім було встановлено ще декілька внутрішньоклітинних механізмів, що приводять до зміни чутливості клітин до гормональних сигналів
Запалення
Зростає інтерес до визначення того, чи сприяє перебільшена імунозапальна відповідь ПМС/ПМДР. Естрадіол і прогестерон мають протизапальні та антиоксидантні властивості, і їх зниження в пізній лютеїновій фазі призводить до посилення окислювального стресу в ендометрії та синтезу прозапальних простагландинів, цитокінів, хемокінів і матриксних металопротеїназ. ликі дослідження вже пов’язали хронічне запалення з психіатричними та соматичними розладами, які мають спільні риси з важким ПМС/ПМДР, включаючи депресію, тривогу, мігрень та синдром хронічної втоми. Таким чином, в останні роки численні дослідження досліджували можливий зв’язок між периферичним запаленням і ПМС/ПМДР.
Було виявлено, що периферичні рівні прозапальних інтерлейкінів і фактора некрозу пухлини-альфа (TNF-α) підвищені у жінок з ПМС. Рівні С-реактивного білка (СРБ), іншого біомаркера запалення, були позитивно пов’язані з тяжкістю симптомів ПМС, особливо настроєм, поведінкою та больовими симптомами. але нові дослідження підкреслюють відсутність значного підвищення периферичних рівнів СРБ у жінок з ПМС. Крім того, спостерігалося підвищення рівня білка гострої фази гаптоглобіну та комплементу C3 і C4 плазми, хоча і не в діапазоні запалення. Цікаво, що кишкова мікробіота змінюється протягом менструального циклу та відповідно до тяжкості передменструальних симптомів.
Оскільки рецепторний канал ГАМК-А є проникним для хлориду, змінений гомеостаз нейронального хлориду є можливим фактором ГАМКергічної відповіді «навпаки» на алопрегнанолон, що спостерігається у жінок з ПМС. Катіонно-хлоридні котранспортери контролюють внутрішньоклітинний градієнт хлориду через нейрони. Котранспортер Na-K-2Cl, який опосередковує приплив хлоридів, і ізоформа 2 котранспортера K-Cl (KCC2), яка регулює відтік хлоридів, є найбільш в цьому процесі найважливішими. У нормальній ЦНС дорослої людини домінує спрямований назовні насос KCC2, таким чином підтримуючи низьку внутрішньоклітинну концентрацію хлориду. Таким чином, активація рецептора ГАМК-А запускає приплив хлориду, викликаючи гіперполяризаційне інгібування. Дійсно, через канали рецепторів ГАМК-А, керовані лігандом, ГАМК має загальну гіперполяризуючу дію та інгібіторну роль у дорослих нейронах. І навпаки, при неврологічних станах, таких як судоми, нейропатичний біль або перифеійне запалення, мікроглія та сенсорні волокна виділяють BDNF, який зв’язується з рецепторами тирозинкінази В (TrkB) на нейронах і викликає зниження регуляції насоса KCC2119. Результатом є більш висока внутрішньоклітинна концентрація хлориду, яка призводить до зворотної полярності ГАМК-ергічної нейротрансмісії, внаслідок чого ГАМК стає збуджуючим, замість гальмуючим фактором впливу. Цікаво, що естрогени модулюють ГАМКергічний тонус через вплив на хлоридний гомеостаз. Більш конкретно, естрадіол посилює активність NKCCl з подальшим збільшенням внутрішньоклітинної концентрації хлориду. Тож, ра ГАМК-А спричиняє відтік хлоридів, що призводить до деполяризації та гіперзбудження121. Це узгоджується з доказами того, що підвищення рівня естрадіолу під час лютеїнової фази менструального циклу, провокує більше симптомів негативного настрою. Алопрегнанолон покращує гіпокампальний нейрогенез, уражений хронічним стресом. Згідно з дослідженням Girdler та ін., гострий стрес підвищує рівень алопрегнанолону з інгібуючим ефектом у здорових жінок, тоді як у жінок з ПМДР не спостерігається типового сплеску алопрегнанолону. Крім того, було показано, що хронічний стрес змінює склад субодиниці рецептора ГАМК-А та чутливість до модуляторів. Дійсно, жінки з ПМДР сприймали щоденні події як більш стресові та реагували на стресори сильнішим збудженням негативних почуттів порівняно з контрольною групою, тоді як уповільнена та притуплена функція HPA спостерігалася, як і в інших станах, пов’язаних зі стресом.
Щось ще?
Останніми роками зростає кількість досліджень, спрямованих на подальше вивчення супутніх захворювань важкого ПМС/ПМДР, і було підтверджено сильний зв’язок із психіатричними розладами. Жінки з важким ПМС/ПМДР мають вищий ризик розвитку післяпологової депресії та суїцидальних переживань, а також частіше демонструють генералізований тривожний розлад, біполярний розлад, розлади харчової поведінки, залежності (вживання нікотину або алкоголю), та погану якість сну. Вплив травматичних подій, фізичне та емоційне насильство в дитинстві та посттравматичний стресовий розлад також корелюють із ПМС
